染色体の不安定性によって開始される免疫シグナルが転移を引き起こす

MSK と Weill Cornell Medicine の共同研究では、ContactTracing と呼ばれるアプローチを使用して、腫瘍微小環境における細胞間の相互作用の影響を予測しました。 外側のリングのセグメントは細胞タイプを表し、色付きの線は、染色体不安定性と呼ばれる腫瘍固有のプロセスに依存するリガンド受容体媒介相互作用を強調しています。[ラフニー研究所、ワイル・コーネル医学]

新しいツールである ContactTracing により、研究者らは、染色体不安定性 (CIN) によって誘発される STING 経路の慢性的な活性化が、細胞シグナル伝達の下流の変化を促進することを示すことができました。 この下流シグナル伝達の再配線は、生産的な抗腫瘍免疫を抑制し、免疫反応を抑制する細胞を腫瘍内およびその周囲の領域に引き寄せることによって「転移促進性腫瘍微小環境」をもたらし、がんの転移を助けます。

この研究結果は、STINGアゴニスト薬が進行がん患者を対象とした臨床試験で成功しなかった理由を説明するのに役立ち、多くの患者が実際にSTING阻害薬から利益を得られる可能性があることを示唆している。 さらに、この研究結果は、どの患者が STING 活性化から恩恵を受け、どの患者が STING 阻害から恩恵を受けるかを特定するのに役立つ可能性がある、バイオマーカーに基づくアプローチを示しています。

この研究は、「染色体の不安定性による非細胞自律性癌の進行」という論文として Nature に掲載されました。

STING 経路は、異物や不健康な細胞から体を守る強力な炎症反応を引き起こします。 しかし、同じ経路の長期にわたる活性化は脱感作につながり、最終的には細胞シグナル伝達の再配線につながり、それががんの広がりを助長したり助長したりすることを研究者らは発見した。

「がんと闘うために STING 経路を活性化する薬剤に何百万ドルも投資されてきましたが、これまでの臨床試験では、顕著な抗がん効果は示されていません」とヒト腫瘍学のアシスタントメンバーであるサミュエル・バクフーム医学博士は述べた。メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター（MSK）の放射線腫瘍科の病因プログラムおよびアシスタントアテンダント。 「研究室では、これらの薬は大いに期待できましたが、47 人の患者を対象としたある試験では、がんが部分的な反応を示した患者は 2 人だけでした。 STINGアゴニストと別の免疫療法を組み合わせた100人以上の患者を対象とした別の試験では、全体の奏効率は10%でした。 したがって、この研究を推進した疑問は、「前臨床環境ではこれほど期待されているにもかかわらず、なぜ効果がないのか?」ということでした。

「（染色体の不安定性は）がん、特に進行がんの特徴であり、細胞分裂の正常なプロセスが狂ってしまいます」とバクフーム氏は言う。 「私たちは、染色体の不安定性ががんの広がり、別名転移として知られる能力の重要な要因であることを知っていました」とバクフーム氏は続けた。 「私たちが発見したのは、その効果が免疫系に大きく依存しているということです」と彼は言う。 「基本的に、染色体不安定性のあるがん細胞と免疫細胞の間には邪悪な協力関係があり、その協力関係はSTINGによって推進されています。」

ContactTracing は、細胞間の相互作用を予測し、単一細胞のトランスクリプトーム データから腫瘍の成長における細胞が刺激にどのように反応するかを調べます。 「これは、細胞型 A が細胞型 B と相互作用するかどうかを文書化するための単なるツールではありません」と、生理学および生物物理学の助教授であり、ワイル コーネル大学計算生物医学研究所のメンバーであるアシュリー ラフニー博士は述べています。 「私たちは、これらの相互作用が信号を受信する細胞に実際に影響を与えるかどうか、そしてどのように影響するかを調べています。」

研究者らは、単一細胞配列決定を使用して、腫瘍微小環境におけるさまざまな細胞の役割を理解しました。 「我々の最も重要な発見の一つは、染色体の不安定性のレベルやSTINGの活性化を変えると、腫瘍内や腫瘍周囲の環境の反応が劇的に変化するということでした」とラフニー教授は語った。

彼らは、再配線は「STINGの下流で選択的にI型インターフェロンタキフィラキシーが起こり、それに対応してがん細胞由来の小胞体（ER）ストレス反応が増加することによって現れる」と書いている。 CINの逆転、がん細胞STINGの枯渇、またはERストレス応答シグナル伝達の阻害は、腫瘍微小環境に対するCIN依存性の影響を無効にし、免疫が正常であるが重度の免疫不全ではない環境での転移を抑制します。」